Estructura de Macromoléculas

Curso 2026-27. Análisis teórico y experimental de las propiedades físicas y químicas de las macromoléculas biológicas, proteínas y ácidos nucleicos, en tres bloques: cómo se determina una estructura; estructura, estabilidad e interacciones de las proteínas; y ácidos nucleicos y su reconocimiento.

Las clases de grupo grande no son expositivas: cada sesión abre con algo que han producido los estudiantes —un cuestionario previo a la lectura, la votación de la sesión anterior— y se organiza en torno a una pregunta que no se responde hasta el final. Las hojas de actividades de cada sesión están abajo, y se publican a medida que avanza el curso.

Cada tema lleva indicada su lectura previa, con capítulo y páginas exactas. Los libros no se alojan aquí: están en la biblioteca de la UMA, y los artículos llevan enlace.

Los cuestionarios, las votaciones en el aula y las entregas viven en el campus virtual de la UMA. Las prácticas de bioinformática estructural están en github.com/amoyag/Estructura_Macromoleculas.

Evaluación

Examen final 70 %, informes de prácticas 15 %, cuestionarios de evaluación continua 10 % y análisis de un caso estructural 5 %. Los cuestionarios de continua cuentan por completarlos en plazo, no por la nota.

• Guía de evaluación y rúbricas
• Ficha del análisis de caso estructural
• Las 97 macromoléculas entre las que elegir
• Cómo funcionan los cuestionarios con puntuación por certeza

Temario

Bloque I — Cómo se determina una estructura

Tema 1. Espectroscopías de absorción y emisión

Una proteína absorbe luz ultravioleta en dos regiones muy separadas del espectro, y cada una procede de una parte distinta de la molécula: el enlace peptídico entre 190 y 230 nm, las cadenas laterales aromáticas hacia 280. El tema construye qué dice cada región que la otra no puede decir, y por qué el mismo triptófano informa de cuánta proteína hay cuando absorbe y de si está enterrado o expuesto cuando emite. Cierra con la transferencia de energía por resonancia usada como regla para medir distancias.

Lectura previa (L01). Nelson & Cox, Lehninger, cap. 3: el recuadro 3-1 METHODS, «Absorption of Light by Molecules: The Lambert-Beer Law», y la figura 3-6 con los espectros de los tres aminoácidos aromáticos. Dos páginas.

Hojas de actividades: S01 (09/09) · S02 (14/09)

Tema 2. Resonancia magnética nuclear

La resonancia magnética nuclear resuelve estructuras de macromoléculas en disolución, sin cristal, y da acceso además a la escala de tiempos del movimiento molecular. El tema cubre el fundamento físico de la técnica, el tipo de información que proporciona y en qué situaciones es la elección adecuada frente a la difracción de rayos X y la criomicroscopía electrónica.

Imparte el profesor José Manuel Matés.

Tema 3. Cristalografía de rayos X

Un patrón de difracción registra la amplitud de cada haz difractado y pierde su fase, y sin las fases no hay mapa de densidad electrónica: sobran datos y aun así la primera estructura de una proteína tuvo que esperar. El tema recorre cómo se recuperan las fases, qué significa exactamente la resolución de una estructura y por qué un modelo refinado sitúa átomos con más precisión de la que tienen los datos. Termina por lo que un modelo cristalográfico no contiene: en la hemoglobina no hay ningún camino por el que el oxígeno pueda llegar hasta el hemo, y sin embargo la hemoglobina transporta oxígeno.

Lectura previa (L03). Brändén & Tooze, Introduction to Protein Structure, cap. 18, pp. 379–381: «Phase determination is the major crystallographic problem», hasta el final de la sección sobre difracción anómala (MAD). Son tres páginas y las figuras 18.8–18.10 se leen casi solas.

Tema 4. Criomicroscopía electrónica

En criomicroscopía no hace falta cristal, no hay unidad asimétrica y no existe el problema de las fases: la imagen se forma directamente. Las tres dificultades del tema anterior desaparecen a la vez, y el tema examina a cambio de qué —vitrificación, daño por radiación, contraste bajísimo, orientaciones desconocidas—. En 2010 la teoría ya decía que la técnica debía dar resolución atómica y en la práctica daba formas borrosas; qué faltaba es la segunda sesión. La tercera se ocupa de cómo se juzga un mapa cuando no hay reflexiones que apartar, y de por qué la resolución que aparece en el título de un artículo no describe el mapa entero.

Lectura previa (L04). Skern, Exploring Protein Structure, cap. 9: recuadro 9.3, «How Does Macromolecular Structure Determination by Cryo-EM Work?» (pp. 236–237) y sección 9.4 (pp. 240–241). Cuatro páginas, sin formalismo.

Tema 6. Espectrometría de masas

Hasta 1985 no se podía pesar una proteína: llevar una molécula a fase gaseosa exigía vaporizarla calentando e ionizarla por bombardeo, y ninguna proteína sobrevive a eso. El tema empieza por cómo lo resolvieron la ionización por electrospray y el MALDI, y sigue con la pregunta que interesa aquí: cuánta estructura se puede reconstruir con un instrumento que mide una sola magnitud, masa partido por carga.

Lectura previa (L05). Voet, Voet & Pratt, sección 5-3D «Peptides Can Be Sequenced by Mass Spectrometry», pp. 117–118, incluido el Sample Calculation 5-1. Dos páginas.

Bloque II — Estructura, estabilidad e interacciones de las proteínas

Tema 7. Naturaleza polimérica de las proteínas

Una cadena de cien residuos tiene varios cientos de enlaces y, sin embargo, su conformación queda determinada por solo dos ángulos por residuo, y ni siquiera esos dos son libres. El tema construye qué ha eliminado todos los demás grados de libertad: el enlace peptídico es rígido y plano, y el diagrama de Ramachandran recorta después lo que queda. La segunda sesión usa el experimento de Anfinsen sobre la ribonucleasa A para establecer dónde está la información que dirige el plegamiento.

Lectura previa (L06). Voet, Voet & Pratt, sección 6-1, pp. 132–135: hasta el final del diagrama de Ramachandran, sin entrar en hélices ni hojas. Cuatro páginas, con las figuras 6-4 y 6-5.

Tema 8. Caracterización de la conformación

Las regiones permitidas del diagrama de Ramachandran son amplias, y aun así casi toda la estructura regular de casi todas las proteínas conocidas es hélice α u hoja β. El tema explica por qué solo dos, y pasa después a las técnicas de baja resolución que las detectan sin resolver la estructura: dicroísmo circular en el ultravioleta lejano y fluorescencia intrínseca. Elegir entre una y otra no es indiferente, y ese es el ejercicio de la segunda sesión.

Lectura previa (L07). Voet, Voet & Pratt, secciones 6-1B y 6-1C, pp. 136–141: la hélice (\alpha) y la hoja (\beta). Cinco páginas, con las figuras 6-7 y 6-9.

Tema 9. Proteínas oligoméricas y de membrana

Por qué la curva de unión de oxígeno de la hemoglobina es sigmoidea y la de la mioglobina no. La respuesta —los sitios de unión se comunican entre sí— se construye hasta el detalle mecánico de Perutz, con las distancias medidas sobre la estructura y no citadas. A partir de ahí el tema pasa a la arquitectura de los ensamblados: por qué que todos los aminoácidos sean L restringe las simetrías posibles a unas pocas familias, y qué cambia cuando una proteína tiene la superficie del revés porque vive en una membrana.

Lectura previa (L08). Voet, Voet & Pratt, Fundamentals of Biochemistry, secciones 7-1A y 7-1B, pp. 183–189. Solo hasta el final de la ecuación de Hill: la interpretación estructural viene después y es lo que vamos a construir en clase.

Lectura previa (L09). Voet, Voet & Pratt, sección 6-3 «Quaternary Structure and Symmetry», pp. 158–160, y sección 9-3A «Integral Membrane Proteins Interact with Hydrophobic Lipids», pp. 262–264. Cubre esta sesión y la siguiente.

Tema 10. Estabilidad de proteínas

Una proteína nativa es apenas más estable que su forma desplegada: unas pocas decenas de kilojulios por mol, el resultado de restar cantidades mucho mayores. El tema examina de dónde sale ese balance —con el efecto hidrófobo, que es entrópico y es una propiedad del agua, por encima de todo lo demás—, cómo se mide con una curva de desnaturalización y qué se puede extraer legítimamente de ella. Cierra con la hemoglobina S: un aminoácido cambiado que crea un parche hidrófobo en la superficie, y una enfermedad que solo aparece cuando la molécula no lleva oxígeno.

Lectura previa (L10). Voet, Voet & Pratt, sección 6-4A «Proteins Are Stabilized by Several Forces», pp. 160–162, incluido el recuadro sobre hipertermófilos. Cubre esta sesión y la siguiente.

Lectura previa (L11). Voet, Voet & Pratt, sección 6-4B «Proteins Can Undergo Denaturation and Renaturation», pp. 162–164. Dos páginas, y ya conocéis el experimento de Anfinsen desde T7. Cubre esta sesión y la siguiente.

Tema 11. Plegamiento de proteínas

Si una cadena explorase sus conformaciones al azar tardaría en encontrar la nativa más que la edad del universo, y se pliega en milisegundos. El tema empieza por qué refuta exactamente ese argumento y qué no, sigue con lo que ocurre en la escala de tiempos real —colapso hidrófobo, glóbulo fundido, jerarquía— y con las chaperonas, que impiden la agregación sin aportar información alguna sobre la estructura final. Las tres últimas sesiones se ocupan de lo que pasa cuando el plegamiento falla: la fibra amiloide como estado alternativo accesible a casi cualquier cadena, los priones, y qué significa exactamente una región de baja confianza en un modelo de AlphaFold.

Lectura previa (L12). Voet, Voet & Pratt, sección 6-5 y 6-5A, pp. 165–167. Tres páginas. Cubre las tres primeras sesiones del tema.

Lectura previa (L13). Voet, Voet & Pratt, sobre enfermedades amiloides y priones, pp. 173–175, incluida la tabla 6-4. Tres páginas. Cubre las tres últimas sesiones del tema.

Tema 12. Reconocimiento molecular

Cómo una macromolécula distingue a su pareja de todo lo demás que hay en la célula. El tema parte de constantes de disociación y geometría de interfaz, y llega a que la especificidad se consigue tanto por lo que encaja como por lo que queda excluido: enterrar un grupo polar sin pareja cuesta muy caro, y ahí está buena parte de la discriminación. Incorpora el kit de técnicas para medir interacciones —qué pregunta distinta responde cada una— y desarrolla después el alosterismo con el modelo de dos estados, sobre la hemoglobina y sobre p21ras. La última sesión es un encargo de diseño que exige todo el bloque a la vez.

Incluye los contenidos del tema 5 de la guía docente, «otras técnicas para el estudio de interacciones entre macromoléculas», que se enseñan aquí como parte del mismo kit metodológico.

Lectura previa (L14). Voet, Voet & Pratt, sección 7-1A, pp. 183–184 (la ecuación de unión y el concepto de (p_{50}), que ya usasteis en T9) y sección 12-3A sobre control alostérico, pp. 383–385.

Lectura previa (L15). Voet, Voet & Pratt, secciones 7-1D y 7-1E, pp. 193–195: efecto Bohr, 2,3-bisfosfoglicerato y hemoglobina fetal. Tres páginas, y la molécula ya la conocéis desde septiembre.

Bloque III — Ácidos nucleicos y su reconocimiento

Tema 13. Naturaleza polimérica de los ácidos nucleicos

El DNA guarda la información en la secuencia de sus bases, y las bases están dentro de la doble hélice, apiladas unas sobre otras y de espaldas al disolvente. El tema construye cómo se lee esa información sin abrir la molécula, qué mantiene realmente unidas las dos cadenas —no son los enlaces de hidrógeno entre bases complementarias, que podrían formarse igual de bien con el agua— y para qué necesita conformaciones alternativas algo cuya única misión parece ser archivar. Termina en el nucleosoma.

Lectura previa (L16). Voet, Voet & Pratt, sección 24-1 sobre estructura del ácido nucleico, pp. 834–838, incluida la tabla 24-1 con las características de A-, B- y Z-DNA. Cubre las tres sesiones del tema.

Tema 14. Interacciones proteína-DNA y proteína-RNA

Una proteína reguladora tiene que encontrar su sitio entre millones de posiciones equivalentes. El tema examina cómo lo consigue: el motivo hélice-giro-hélice leyendo en el surco mayor los bordes de los pares de bases, la simetría del operador emparejada con la del dímero que lo reconoce, y la lectura indirecta, en la que lo reconocido no es la secuencia sino la facilidad con que esa secuencia se dobla. La última sesión vuelve al ribosoma, donde el catalizador resulta no ser una proteína.

Lectura previa (L17). Voet, Voet & Pratt, sección 24-4 «DNA–Protein Interactions», pp. 859–863. Cubre las tres sesiones del tema, que son las tres últimas del curso.

Materiales del curso 2026-27. Última actualización: 04/09/2026.